药物性肝损伤的诊断和治疗｜于乐成,
范晔, 陈成伟
原创 临床肝胆病杂志 临床肝胆病杂志 2018-06-15
于乐成1, 范晔1, 陈成伟2
1 南京中医药大学附属八一医院 全军肝病中心
2 中国人民解放军第八五医院 上海临床肝病研究中心
药物性肝损伤（DILI）普遍缺乏特异性临床表现、生物标志物、影像和病理形态学特征，且多数DILI起病隐袭，因此其往往并不容易识别，导致DILI的临床诊断主要依赖排查法，出现漏诊或误诊的情况很常见，并进而影响正确的治疗选择。如何及时而准确地诊断DILI，并在此基础上给予合理的治疗，是临床上关注的核心问题。
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DILI的诊断策略
临床常用药物与肝损伤之间的因果关系评估方法
初次接诊肝损伤患者时，若发现有可疑伤肝药物应用史，在一定的潜伏期后出现了肝损伤，并可初步排除其他任何原因引起的肝损伤，临床上即应考虑存在DILI的可能，但此时往往难以立即确诊。进一步前瞻性考察停药后肝生化指标的变化趋势，并通过实验室、影像乃至组织病理学等辅助检查充分排除其他原因引起的肝损伤，才能基本确认是由药物引起的肝损伤。目前临床上主要依靠上述逻辑对药物与肝损伤之间的因果相关性进行判断，这是一种程序简化的“总体判断法”，又称“专家判断法”或“专家观点法”。而Roussel
Uclaf因果关系评估法（RUCAM)量表则在梳理相关诊断逻辑所需要素的基础上，通过量化评分对药物与肝损伤之间的相关程度进行判断，这是一种经过校验的结构化的量化评估方法，是本文阐述的诊断策略重点。
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RUCAM量表
RUCAM量表包括7个评估项目，涵盖了对DILI从起病到结束整个过程的评估，主要适用于前瞻性评估，也可用于药物应用史和基础疾病史及临床生化指标监测完善的DILI病例的回顾性评估，是全球应用最广泛且最受肯定和好评的DILI因果关系评估工具。
应用RUCAM量表首先应当遵循其操作规程和肝损伤判断标准：（1）通常用于前瞻性评估，一般不用于或很少用于回顾性评估，因为绝大多数回顾性资料存在信息不全或缺失而无法弥补的问题。（2）血清ALT≥5倍正常上限值（ULN），和（或）ALP≥2×ULN，伴/不伴其他明确的肝损伤证据。需注意在考察ALP水平的同时，应同时考察GGT水平以确认ALP的升高由肝损伤导致。（3）计算R值。R＝（ALT/ULN）/（ALP/ULN）。近年倾向于认为计算新R值（nR）可能更合理。nR＝［（ALT/ULN）和（AST/ULN）中的较高比值］/（ALP/ULN）。（4）根据ALT或AST、ALP、R值或nR值，
初步判断肝损伤的类型，然后选择专用的RUCAM量表。ALT≥5×ULN且R或nR≥5时，选用肝细胞损伤型专用RUCAM量表；ALP≥2×ULN且R或nR≤2，或ALT≥5×ULN、ALP≥2×ULN且2＜R或nR＜5时，选用胆汁淤积型/混合型肝损伤专用RUCAM量表。需注意肝细胞损伤型DILI可能会随时间推移而进展为胆汁淤积型/混合型肝损伤。
RUCAM量表的7项评估要素基本反映了目前诊断DILI的临床思路，包括：（1）从服药和停药至肝损伤发病的时间，相当于潜伏期；（2）停药后，在未应用抗炎保肝药物的情况下，ALT和ALP的变化趋势；（3）DILI危险因素；（4）同时应用的其他药物；（5）其他肝损伤病因的排查；（6）药物既往的肝毒性；（7）非故意药物再刺激试验（drug-rechallenge
test，DRT）。其详细评分规则请参见相关文献和HepTox网站及LiverTox网站。
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RUCAM量表的理论总评分范围为-9~14。根据总评分结果，将药物与肝损伤之间的相关性分为5级：极可能（评分≥9）、很可能（评分6～8）、有可能（评分3～5）、不太可能（评分1～2）和可排除（评分≤0）。RUCAM量表也考虑到了数据缺失的问题，出现这类情况计为0分。
当然也应认识到，RUCAM量表的评估要素和评分规则在未来还需根据研究的深入进一步修订和完善。上述7项要素中，目前最有争议的当属“故意DRT”的判断方法和DRT结果为阴性时的计分标准，因为虽然DRT阳性是临床诊断DILI的金标准，但DRT阴性不能作为排除DILI的标准。1993版RUCAM量表和2016版RUCAM量表的DRT判断方法和标准略有差异，但与临床药物试验中所采用的DRT判断方法和标准相差很大。另一方面，近年认为DRT并非一定要坚持“非故意”，在确需应用可疑伤肝药物治疗原发疾病且无其他有效替代治疗的情况下，也可尝试“故意DRT”，亦即在与患者充分沟通、并经伦理委员会审核同意后，谨慎从小剂量开始再次试用肝损伤药物。故意DRT期间应注意密切监测肝生化指标的变化趋势，一旦发现显著的进行性肝损伤，应及时停用导致肝损伤的药物并给予积极的保肝治疗。此外，对于发生肝损伤后已经应用抗炎保肝药物治疗的患者，应当如何对停药后ALT和ALP的变化趋势进行计分，也是有待深入思考和完善的问题。
总体判断法（专家观点法）
临床实践中常采用程序简化的总体判断法。美国DILI网络（DILI network，DILIN）研发的“结构化专家观点程序法”（SEOP）则是一种专为美国DILI研究设计的典型总体判断法，其不同于简化总体判断法的主要方面是有一套多达12个步骤的复杂而严格的流程，需要反复多个轮回的信息传递才能得到最终评估结论，并要求在3位评估者之间达成一致意见或至少有多数人达成了一致意见才能作为最终评估结果，因而费时费力，无法在临床上常规应用。
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有研究提示SEOP的一个重要特点是倾向于得出较高的因果相关性，而另有学者认为这可能会导致DILI的过度诊断和报道。
不论是简化总体判断法，还是SEOP，虽然均考虑到了RUCAM量表中的一些评估要素，但缺乏统一而具体的评估要素种类及其标准化定义和评分方法，这将导致评估者进行评估时比较任意，不同评估者之间以及对不同病例进行评估时难以保持稳定的要素权重和判断标准，评估结论不可避免地带有明显的主观性，难以对疑似DILI病例进行一致性较好的独立再评估。
SEOP和RUCAM量表对于疑难病例的诊断有互补价值。两者对药物与肝损伤之间因果相关程度的分级也有很大的一致性（表1）。
表1 SEOP和RUCAM量表评估结论分级对比
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DILI特异性生物标志物
理论上，针对某种具体药物的代谢性、遗传性和（或）免疫类特异性生物标志物是可能存在的，但可能不存在具有普遍适用性的DILI特异性生物标志物。目前极少有DILI特异性生物标志物可供临床诊断参考。
药物代谢酶、药物转运多肽或蛋白、人类白细胞抗原相关的基因多态性仅具有易感性预测价值，不具有明确的临床诊断价值。
N-乙酰-对-苯醌亚胺是对乙酰氨基酚（APAP）的代谢产物，APAP在体内可形成APAP-蛋白加合物，可能为APAP所致DILI的易感性预测因子。
菊三七（土三七）等含有吡咯双烷类生物碱（PA）的植物在体内可形成PA-蛋白加合物，这些加合物对DILI有一定的病因诊断价值，但临床检测不便，且服用了这些药物或植物但未出现肝损伤的患者体内也可能出现这类加合物，因而其在病因诊断方面的实际应用价值十分有限。
角蛋白或Ⅱ型细胞骨架18片段及全长、高迁移率组B1蛋白（HMGB1）、某些微小RNA（如miR-122）以及包括ALT在内的多种肝脏相关酶类在血清中水平的升高仅可反映肝细胞的损伤或死亡，并不具有病因判断价值。
药物细胞毒性体外诱导试验
基于患者外周血单个核细胞体外培养的反应体系曾被用来评估和判断药物与肝损伤之间的相关性。主要有2类：（1）淋巴细胞转化试验（LTT）和改良的LTT（mTT）；（2）单核细胞源性肝细胞样细胞（MH）乳酸脱氢酶释放试验。
这些试验适用于具有超敏反应发病机制和临床表现的特异质性DILI（iDILI）。对于缺乏超敏反应机制参与的iDILI，理论上可能没有辅助诊断价值。此外，这类试验可能主要适合判断肝细胞损伤型iDILI，是否适合胆汁淤积型iDILI和混合型iDILI尚未可知。
药物肝毒性预测与辅助诊断模型
近年提出的多种药物肝毒性预测和评估模型，如基于药物亲脂性和日剂量的RO2模型，基于RO2模型和活性代谢产物分析的DILI评分模型，基于药代动力学、胆汁酸转运蛋白抑制、线粒体损伤、过氧化物应激以及患者之间差异性等多因素拟合预测药物肝细胞毒性的DILI-sym，基于三维球形肝细胞培养的人类肝脏微组织模型，以及基于生理药代动力学和药效动力学模型的TransQST药物毒性评分系统等。这些模型各有优缺点，目前主要用于实验研究，临床应用前景如何尚待继续研究。
影像学检查
除了菊三七等含有PA的植物引起的肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞症（HSOS/HVOD）具有相对特征的地图样改变外，MRI、CT等影像学检查对DILI一般没有病因诊断价值。
肝活组织病理学检查
DILI的肝脏病理特点总体上是损伤的多靶位性导致病理改变的多样性，几乎跨越肝脏病变的全部范畴，因此多数情况下难以单纯根据肝脏病理改变诊断DILI。但部分DILI的病理形态确有一定特点。例如，不常见的炎细胞浸润（尤其是嗜酸性粒细胞和肉芽肿）、肝腺泡3带坏死、真性微泡性脂肪变、重金属沉积以及诸如在HSOS中见到的重度肝血管损伤，应考虑到DILI的可能。当存在脂肪性肝炎或慢性肝炎伴胆汁淤积等混合性或多类型损伤时，需高度怀疑DILI。结合临床资料，肝活组织病理学检查改变对不少DILI患者具有辅助诊断价值。
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DILI的鉴别诊断
鉴别诊断是DILI诊断量表的重要组成部分。需要鉴别的疾病包括各类病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、肝移植术后急慢性排异反应和胆道狭窄、各类胆道梗阻和炎症性疾病、各类感染中毒性肝病、累及肝脏的血栓形成等血管源性疾病、休克和严重心功能不全相关的肝损伤，甚至中暑等病因的排查。
自身免疫性肝病与DILI之间的鉴别较为特殊和困难，因为某些药物可以诱导或加重自身免疫性肝病，有自身免疫性肝病的患者也往往更易于发生DILI，自身免疫性肝病和DILI也可同时存在。
主要根据以下3点对两者进行鉴别：
（1）详尽的病史采集，包括肝生化指标异常的时间、频次，2次异常发作之间是否完全恢复正常，与应用可疑伤肝药物之间的因果关系等。
（2）肝活组织病理学特征，自身免疫性肝病的界面性肝炎、局灶坏死、门管区炎症及肝内纤维化程度往往较DILI更为严重；自身免疫性肝病特征性组织学表现包括浆细胞浸润、淋巴细胞穿入现象、肝细胞呈“玫瑰花环”样改变；而汇管区中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润及肝细胞胆汁淤积等更多见于DILI。
（3）对糖皮质激素的反应特点，若应用糖皮质激素治疗至病情缓解后逐渐减量直至停药，随访无复发，则支持DILI诊断；若未再次应用伤肝药物而病情复发，则支持自身免疫性肝病的诊断。
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DILI的治疗问题
正确把握及时停药的指征
确认发生DILI后，绝大多数情况下应及时停用可疑肝损伤药物，并且尽量避免再次使用可疑药物，对同类药物的使用也应谨慎。
血清ALT或AST轻度升高（＜5×ULN尤其是＜3×ULN）而无症状者，很多属于对药物肝毒性的适应性反应，一段时间后可自然恢复正常，因此出现此类情况并非是需要立即停药的指征。
但当出现下列情况之一时应当及时停药：
（1）血清ALT或AST＞8×ULN；
（2）ALT或AST＞5×ULN且持续2周；
（3）ALT或AST＞3×ULN，且TBil＞2×ULN或国际标准化比值＞1.5；
（4）ALT或AST＞3×ULN，伴有逐渐加重的乏力、恶心等肝损伤相关症状。
这些情况为2013年美国食品药品监督管理局发布的药物临床试验中出现DILI时的停药原则，在真实临床中可供参考。
对特殊患者需权衡停药和继续用药的风险
对于罹患恶性肿瘤和难治性结核病等严重原发疾病的特殊患者，应充分权衡停药后导致原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。亦即若肝损伤药物对治疗这些原发疾病是必要的、不可替代的，且停药导致原发疾病进展对健康和生命的威胁可能超过继续用药导致DILI加重对健康和生命的威胁时，应先尝试药物减量，或暂停用药适当时间后再谨慎从小剂量开始继续用药，并注意密切监测肝生化指标等的变化。
合理选择抗炎保肝药物，避免过度联用和预防性使用
根据DILI的临床类型和轻重程度选用适当的抗炎保肝药物和疗程。
药物选择和联合的一般原则是：
（1）病情较轻的患者通常选用1种抗炎保肝药物即可；
（2）如需联合用药，应当结合不同药物所致DILI发病机制的特点选用抗炎保肝机制不同的药物进行联合治疗，但通常不应超过2种药物联用。
病情严重的患者通常可选用N-乙酰半胱氨酸和（或）异甘草酸镁。糖皮质激素主要用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。对于轻至中度肝细胞损伤型和混合型DILI，可试用双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素类制剂、还原型谷胱甘肽、细胞膜保护剂如多烯磷脂酰胆碱等。对于胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。对早期HSOS/HVOD应用低分子量肝素和（或）华法林等进行抗凝治疗，有一定效果。
关于预防性用药，除非特别需要，一般不建议常规应用抗炎保肝药物来预防DILI的发生。但对于大概率风险出现DILI，或既往出现某种药物引起的DILI而又需要再次应用同种或同类药物治疗时，可酌情选用1种抗炎保肝药物进行预防性治疗。
血液净化等治疗
对于肝损伤迅速进展的患者，如伴有严重全身炎症反应，尤其是服用具有剂量依赖性肝毒性的药物（如APAP等）时，可适时考虑血浆置换、血液滤过、吸附等血液净化治疗，其目的是及时减少体内的毒性药物和毒性代谢产物，减少炎症介质，减轻“炎症风暴”，提高救治成功率。
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对于HSOS/HVOD，若抗凝治疗无效，选用经颈静脉肝内门体分流术（TIPS），TIPS有缓解门静脉高压、控制出血风险、减少或消除腹水的作用。对某些药物性肝硬化晚期患者，也可尝试TIPS治疗。
肝移植
急性/亚急性肝衰竭等重症患者，若经积极的对症支持和抗炎保肝等内科综合治疗病情仍继续进展并威胁生命时，应考虑紧急肝移植。
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RUCAM量表是相对最为实用、稳定和可靠的因果关系评估量表，尽管未来仍需改进和完善。DRT阳性是DILI临床诊断的金标准，但DRT阴性不能作为排除DILI的依据。LTT、mLTT和MH乳酸脱氢酶释放试验一般仅适用于具有超敏反应发病机制的DILI患者，其稳定性和可靠性有待继续观察。在密切结合临床的情况下，肝活组织病理学特点有助于支持或否定DILI的诊断。
合理把握停药原则，正确应用抗炎保肝药物，可使大多数DILI患者顺利康复；但对重症甚至危及生命的患者，必要时应进行肝移植。除非特别需要，一般情况下不建议2种以上保肝药物的联用，也不建议预防性应用保肝抗炎药物。如何实现DILI的精准诊断和防治，是今后需要持续努力的研究方向。
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引证本文：于乐成, 范晔, 陈成伟. 药物性肝损伤的诊断和治疗［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(6): 1160-1165.
（本文编辑：王亚南）