要点一览｜2019年EASL临床实践指南：药物性肝损伤

2019-04-10 来源：医脉通
关键词： 药物性肝损伤 诊断

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药物性肝损伤（DILI）是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。目前，由于临床实践中药物种类繁多，DILI具有多种临床和病理表型，且缺乏特定的生物标志物，使得DILI成为肝病科医生所面临的最具挑战的肝病之一。

2019年3月，欧洲肝脏研究学会(EASL)发布了一则药物性肝损伤指南，主要总结了当前药物性肝损伤（DILI）的危险因素、诊断、管理以及最小化风险策略的相关内容并提出指导建议。

下面是小编摘录的一些指南当中的要点，希望给读者以借鉴参考。

流行病学及危险因素

对ALF的病因学研究表明，药物是美国、欧洲和日本ALF的主要致病原因。在美国和欧洲，常规药物引起的特异性药物反应是DILI最常见的病因，而传统的膳食补充剂是亚洲DILI的主要致病因子。

建议：医生可将草药和膳食补充剂视为与肝损伤相关的潜在致病因素。

绝大多数DILI患者可完全康复。然而，在美国和瑞典，13%-15%的ALF病例涉及特异性肝损伤。与ALF的其他病因相比，未行肝移植手术的DILI患者存活率较低。许多研究表明，大约10%的药物性黄疸患者需进行肝移植或死于ALF。

一般而言，三种类型的DILI相比较，肝细胞损伤型最可能预后不良，且死亡率更高，胆汁淤积型DILI死亡率较高，混合性DILI似乎死亡率最低。

宿主相关危险因素：

? 年龄：年龄会影响特定致病因子诱发DILI的风险。一些研究表明，高龄是异烟肼（单独使用或与其他抗-TBC药物联合使用时）致肝损伤的危险因素。幼龄似乎是丙戊酸诱导DILI的危险因素。年龄似乎也对DILI表型也有影响，年轻患者更常发生肝细胞型损伤，而老年患者更容易发生胆汁淤积型损伤。

? 性别：女性似乎是与特定药物相关的DILI的危险因素。

? 种族：种族对个体对药物反应的影响主要归因于不同种族群体的人群中单核苷酸多态性（SNP）的差异。

? 酒精与妊娠：定期饮酒是与特定药物（如异烟肼，甲氨蝶呤和氟烷）相关的DILI的危险因素。孕妇更易患DILI的证据有限。

? 相关疾病：代谢综合征应被视为他莫昔芬和甲氨蝶呤相关DAFLD的危险因素。慢性乙型肝炎和丙型肝炎可被认为是抗HIV和抗TBC治疗相关DILI的危险因素。

药物相关危险因素：

? 剂量与肝脏药物代谢：药物剂量在固有型DILI中起关键作用，服用药物过量的患者会发生固有型DILI，如对乙酰氨基酚肝毒性。研究发现，主要由肝代谢且日剂量＞50mg的药物，具有显著的致肝毒性风险。

? 药物亲脂性：据推测，较高的亲脂性可促进药物摄入肝细胞和随后的肝脏代谢，其可能导致活性代谢产物的量增加，罹患DILI的潜在风险较高。

? 联合用药，潜在的相互作用

DILI的临床分型

表1 药物性肝损伤的临床分型、定义及相关药物
表1.png

ALP：碱性磷酸酶；ALT：丙氨酸氨基转移酶；DILI：药物性感性损伤；ULN：正常值上限

诊疗建议

? 应尽可能详细评估疑似药物诱发的自身免疫性肝炎（AIH），包括关联性评价、血清学、基因检测和肝脏活组织检查。对于正在接受糖皮质激素治疗的疑似药物性AIH的患者，一旦肝损伤缓解，应停止治疗并密切监测。

? 在相当大比例的患者中，免疫检查点抑制剂可诱导免疫相关的肝毒性，CTLA-4抑制剂（ipilimumab）比PD-L1剂（nivolumab）更具肝毒性，且二者联合治疗具有更大的风险。

? 对药物相关肉芽肿性肝炎的诊断，建议参考肝脏组织学专家的以及排除特定感染、炎症和免疫疾病（这些是公认的肝肉芽肿病因）。

? 药物诱导的急性脂肪肝的诊断：使用干扰线粒体功能的药物的患者，其临床病理学特征具有特异性，可用于鉴别药物诱导的急性脂肪肝。

? 药物可能被认为是结节状再生性增生的危险因素，在可能的情况下，建议停止相关用药。

? ALT、ALP和TBL是定义DILI中肝损伤和肝功能障碍的标准分析物。当ALT在不可用于鉴别DILI时，AST水平可作为替代，而GGT水平不能替代ALT。在DILI发病的第二个月，TBL和ALP的持续性升高，应作为慢性DILI的标志。

? 对疑似DILI且排除急性丙型肝炎（和/或戊型肝炎）的患者，建议进行HCV-RNA和抗-HEV IgM（或HEV-RNA）检测。

? 肝组织活检：当血清学检测提高了AIH的可能性时，可以对疑似DILI的患者进行肝活检。当怀疑DILI发展，或在停用致病药物后未好转时，可以考虑肝脏活组织检查，因为肝组织学可提供有助于临床管理的预后信息。

? DILI的复发：在临床实践中，意外复发的DILI可比首次发病时具有更高的死亡风险，或更需要行肝移植手术。除非临床情况需要，否则不提倡再次行抗致病因子治疗，因为其可能导致更严重的肝毒性。

? 短期给予消胆胺可用于减少由选择性强的药物（如来氟米特和特比萘芬）诱导的肝损伤。肉碱可用于改善丙戊酸钠诱导的肝损伤。

? 在临床研究中，应考虑用Hy’s法则来鉴别进展为严重DILI的高风险患者。

参考文献：
European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines:Drug-induced liver injury [J]. JOURNAL OF HEPATOLOGY. February 14, 2019.

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