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药物性肝损伤

药物性肝损伤的管理指南2021

药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）

要点一览｜2019年EASL临床实践指南：药物性肝损伤

诊断：

DILI诊断的基本条件：

（1）有药物暴露史。
（2）排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤。
（3）可能有危险因素和药物说明书含有肝毒性信息。
（4）肝脏损伤在相应的潜伏期，通常1~4周。
（5）停药后，肝功能指标有所改善。
（6）偶尔再次给药，迅速激发肝损伤。
其中（1）（2）是诊断DILI的必要条件，（3）~（6）是非必要条件。

药物性肝损伤的诊断和治疗  （于乐成, 范晔, 陈成伟）

类型：

程度：

目前国际上通常将急性DILI的严重程度分为1~5级，中华医学会参与制定的《药物性肝损伤诊治指南》中将DILI分为0~5级。

0级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
1级（轻度肝损伤）：血清丙氨酸转氨酶（ALT）和/或碱性磷酸酶（ALP）水平呈可恢复性升高，总胆红素（TBil）<2.5倍正常值上限（ULN）（2.5 mg/ dl或42.75 μmol/L），且国际标准化比值（INR）<1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。
2级（中度肝损伤）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥2.5倍ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。
3级（重度肝损伤）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥5倍ULN（5.0 mg/dl或85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。
4级（急性肝衰竭）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10倍ULN（10.0 mg/dl或171.0 μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/dl（17.1 μmol/L），INR≥2.0或凝血酶原活动度（PTA）<40%，可同时出现腹水或肝性脑病，或与DILI 相关的其他器官功能衰竭。
5级（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

治疗：

目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等DILI发生风险相对高的治疗中，目前无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生，但应在用药期间，特别是用药的前3个月加强生化检测，及时发现肝损伤并给予合理的治疗。

（二）药物治疗
1.轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较轻者可试用水飞蓟素，140 mg/次、3 次/d；炎症较重者可试用甘草酸制剂，通过抑制磷脂酶A2的活性发挥抗肝脏炎症的作用，如甘草酸二铵，150 mg/次、3次/d，或甘草酸单铵半胱氨酸复合制剂，100~250 ml/d静脉应用，同时起到中和活性氧化物的作用。其他常用药物还有精氨酸谷氨酸注射液，20 g/d静脉应用；双环醇，25 mg/次、3次/d。

2.胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸，但其减轻肝损伤严重程度的有效性尚未得到证实。有报道腺苷蛋氨酸（SAMe）治疗胆汁淤积型DILI有效。早期应用低分子肝素抗凝治疗对肝窦阻塞综合征（SOS）有效。

4. 目前国内推荐在综合治疗的基础上加用N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗早期ALF，但NAC 对中、重度DILI的疗效有待进一步研究。NAC可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。NAC 2004年被美国食品药品管理局（FDA）批准用来治疗对乙酰氨基酚（APAP）引起的固有型DILI的唯一解毒药物。不建议NAC用于儿童非APAP所致药物性ALF的治疗，尤其是0~2岁的患儿。成人一般用法：50~150 mg·kg-1·d-1，总疗程不少于3d。治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。

5.国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证，成人一般剂量0.1~0.2 g/d，可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。

6.糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应，避免诱发或加重感染、消化道溃疡或出血、高血压、高血糖、骨质疏松等不良反应。

降转氨酶的药有哪些

如果患者胆红素合并有升高，而且伴有谷丙转氨酶、谷草转氨酶的升高而且转氨酶升高的数值较高，这种情况就要考虑积极的服用药物。服用的药物可以为联苯双酯滴丸也可以为双环醇片，两种药物降低转氨酶的效果最好。另外对于部分肝功能损害的患者，也可以静脉输注还原型谷胱甘肽以及甘草酸二铵等药物积极的保肝治疗，对于转氨酶的下降也具有积极的意义。(邢文军主治医师 肝胆外科甘肃省武威肿瘤医院)

水飞蓟宾治疗药物性肝损伤的研究进展

（作者 邵爽，刘春燕，高沿航 吉林大学第一医院肝病科）

水飞蓟作为较为经典的保肝药物，广泛应用于各种肝损伤的治疗。在欧美国家，65%的肝损伤患者应用中草药制剂治疗。在我国，水飞蓟宾已作为包括药物性肝损伤在内的多个指南的推荐用药。水飞蓟宾除了具有保护肝脏的作用以外，还具有抗HCV复制、降血脂、保护心肌、抑制癌细胞增殖、保护神经以及抗抑郁和焦虑等作用。本文就近几年水飞蓟宾在药物性肝损伤治疗领域的应用进展作一综述。
1 水飞蓟宾在药物性肝损伤中的应用

1.1 抗精神病类药物所致肝损伤

近年来，精神疾病的患者数量逐渐增加，其治疗方法主要为长疗程、不间断口服抗精神病类药物，部分患者甚至需要终身服药。长期服用抗精神病类药物（以氯丙嗪居多）可导致肝损伤，主要表现为血清ALT升高，少数患者可出现黄疸。抗精神病类药物导致肝损伤的机制尚不明确，可能是由于药物对肝细胞的毒性损伤或肝脏对药物的变态反应所致。有研究显示应用水飞蓟宾治疗抗精神病类药物所致肝损伤，可有效降低血清ALT水平。另有报道指出水飞蓟宾对于HBV携带者服用抗精神病类药物所致肝损伤具有一定的预防作用，且安全性较好。

1.2 抗结核药物所致肝损伤

全球抗结核药所致药物性肝损伤占所有肝损伤的比例为2%～30%，我国的该项数据最高达8%～30%。目前的结核病控制策略强调为控制结核病情，推荐联合应用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和（或）链霉素6～9个月的规范抗结核治疗，但长时间用药会导致耐药性的产生，同时可能导致不同程度的肝损伤。

有研究显示，当应用异烟肼或联合其他抗结核药物时，10%～30%的患者可出现肝衰竭、肝脂肪样变性、肝坏死。异烟肼在体内经N-乙酰基转氨酶和酰胺水解酶催化直接或间接生成乙酰肼和肼是引起肝损伤的重要代谢产物。利福平是一种细胞色素P450活化的诱发剂，可增加异烟肼的活化代谢产物与肝细胞大分子的共价结合，从而导致肝细胞膜损伤。同时，利福平也是一种较强的肝药酶诱导剂，可加速异烟肼代谢为具有肝毒性的代谢物而增加肝毒性。对此，水飞蓟宾可拮抗肝细胞坏死、稳定细胞膜结构及代谢，促进功能恢复。此外，水飞蓟宾具有强脂溶性，可强效地清除异烟肼代谢产物所产生的氧自由基，阻止利福平对代谢产物的诱导，从而对肝脏起到良好的保护作用。有研究表明，水飞蓟宾预防性保肝治疗可降低药物作用的间断率，提高患者的依从性，并提高抗结核治疗的效果。但另有研究提示，对于无肝损伤的人群，水飞蓟宾预防性保肝治疗的意义不大，同时认为抗结核治疗过程中的转氨酶异常是肝脏的适应性表现。

1.3 对乙酰氨基酚类药物所致肝损伤

对乙酰氨基酚在临床上主要应用于镇痛、退热治疗，按治疗剂量应用对人体无过多的损伤。但如果对乙酰氨基酚急剧累积，则可导致致命的肝坏死或肾坏死。在发达国家中，对乙酰氨基酚在体内急剧聚集已成为急性肝衰竭发生的主要原因。对于酗酒、营养不良、脱水患者而言，对乙酰氨基酚引起毒性作用的剂量临界值更低。

对乙酰氨基酚类药物主要通过胃肠道吸收，在肝脏结合葡萄糖醛酸或硫酸盐转化成无毒性物质。如果该代谢途径饱和，对乙酰氨基酚则通过氧化酶P450系统转变成一种有毒的代谢产物——N-乙酸-对苯醌亚胺（NAPQI）与谷胱甘肽结合，当体内NAPQI产生过多或谷胱甘肽含量较少时，NAPQI会与肝细胞膜上的蛋白质与脂质结合，从而导致肝细胞死亡。水飞蓟宾可通过直接抗氧化、细胞膜脂质清除自由基或调节氧化酶P450系统抑制对乙酰氨基酚所致肝损伤，有研究表明，水飞蓟宾可增加体内还原型谷胱甘肽水平，破坏对乙酰氨基酚所诱导的DNA岛以发挥抑制肝损伤的作用。

1.4 他汀类药物所致肝损伤

他汀类药物主要用于降低肝脏中胆固醇的合成，从而降低血液中胆固醇水平，还可以发挥抗炎、抗纤维化作用。有研究显示他汀类药通过抗炎、抗纤维化作用，可延缓非酒精性脂肪性肝病的进展。但应用他汀类药物也存在一定的肝损伤风险，虽然临床上较为罕见，但是仍有部分患者因此停药。目前认为大剂量和高龄是他汀类药物引起肝损伤的主要危险因素，常发生于连续应用他汀类药物治疗3～12个月，其潜伏期在不同区域有所差异：美国平均为155d，瑞典为3个月，西班牙为57d，台湾地区为56d。虽然水飞蓟宾有抗炎症、抗纤维化、免疫调节等作用，但目前尚未有明确证据表明水飞蓟宾对他汀类药物所致肝损伤的有效性，故仍需进一步研究探索。
2 结语

水飞蓟宾现已广泛用于治疗药物性肝损伤、抗抑郁和焦虑、降血脂、保护心肌、抑制癌细胞增殖以及神经保护等多个领域，目前临床以口服给药为主。如何增加水飞蓟宾的水溶性以及深入研究明确其作用机制，对未来进一步发挥其功能以及拓宽其治疗领域具有重要意义。（摘自：《临床肝胆病杂志》第33卷第6期）

药物性肝损伤的诊断和治疗｜于乐成, 范晔, 陈成伟

合理选择抗炎保肝药物，避免过度联用和预防性使用。根据DILI的临床类型和轻重程度选用适当的抗炎保肝药物和疗程。

药物选择和联合的一般原则是：
（1）病情较轻的患者通常选用1种抗炎保肝药物即可；
（2）如需联合用药，应当结合不同药物所致DILI发病机制的特点选用抗炎保肝机制不同的药物进行联合治疗，但通常不应超过2种药物联用。
病情严重的患者通常可选用N-乙酰半胱氨酸和（或）异甘草酸镁。糖皮质激素主要用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。对于轻至中度肝细胞损伤型和混合型DILI，可试用双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素类制剂、还原型谷胱甘肽、细胞膜保护剂如多烯磷脂酰胆碱等。对于胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。对早期HSOS/HVOD应用低分子量肝素和（或）华法林等进行抗凝治疗，有一定效果。

注：仅用于自己查看，不要给医生！（如果你把数据写错了岂不坏事？）

历次肝功能检查结果

注：2020年12月1日晚开始服用甘草酸二铵肠溶胶囊和硫普罗宁肠溶片

甘草酸二铵肠溶胶囊：口服，一次150mg（一次3粒），一日3次。天晴甘平-正大天晴药业集团股份有限公司

硫普罗宁肠溶片：口服，一次2片（200mg），一日3次。疗程2-3个月或遵医嘱。凯西莱-上海凯宝新谊（新乡）药业有限公司

2020年吃过2种药：

①腰痹通胶囊：
2月5日-2月21日吃了17天
3月15日-4月14日吃了30天
9月1日前后-9月20日前后吃了20天（大约）
该药30天为一个疗程，总共服用12盒（×50片÷9）=66天

②附桂骨痛颗粒：
2月5日-4月19日期间吃了13盒（3个月为一个疗程）